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Misteltherapie

1 Einleitung

Mistelextrakte und Mistelpräparate werden in vielen europäischen Ländern zur komplementären Behandlung von Krebspatienten eingesetzt1, 2. Während Rudolph Steiner in den zwanziger Jahren die Misteltherapie als eine alternative Methode zur Krebstherapie einführte, dient sie heute als unterstützende, komplementäre Therapie zur konventionellen Krebstherapie (Chemo- und Strahlentherapie, Operation, Hormontherapie). Mistelpräparate haben eine immunstimulierende und in höheren Konzentrationen zytotoxische Wirkung2-6. Das macht Sie so interessant für eine supportive Therapie zur Behandlung von Krebserkrankungen.

Gerade in den letzten 10 Jahren sind eine Vielzahl neuer, wissenschaftlich hochwertiger klinischer Studien erschienen, die die positiven Effekte der Misteltherapie zur komplementären Behandlung von Krebspatienten eindrucksvoll belegen1, 2, 4, 7-16. In den meisten klinischen Studien wurde eine Verbesserung der Lebensqualität und eine Reduktion von Nebenwirkungen der Chemo- und Strahlentherapie beschrieben. In keiner einzigen klinischen Studie konnte bisher eine Förderung des Tumorwachstums oder negative Einflüsse auf das Gesamtüberleben unter Misteltherapie festgestellt werden1, 2, 4, 7-16.

Einzelne Studien und Fallbeispiele deuten auf einen positiven Einfluss auf das Gesamtüberleben oder die verminderte Neubildung von Metastasen bei einigen Krebsarten hin7, 9, 13, 17 18-21. Effekte auf das Gesamtüberleben bzw. die rezidiv-freie Zeit durch Misteltherapie setzen allerdings eine längere Therapiedauer und Beobachtungszeit voraus, was in vielen klinischen Studien nicht der Fall ist. Außerdem sind deutliche Auswirkungen auf Tumorremissionen, (Rück-)Bildung von Metastasen und das Gesamtüberleben nur unter lokaler Anwendung hoch-dosierter Mistelpräparate zu erwarten2.

Mistelextrakte werden in der Therapie meist subkutan unter die Haut gespritzt. Allgemein zeigt sich bei der komplementären Langzeitbehandlung mit Mistelextrakten eine gute Verträglichkeit der Misteltherapie mit leicht bis mäßigen Nebenwirkungen9-11, 15. Das gilt auch für hochdosierte Mistelextrakte22. Die Tatsache, dass die Gabe von Mistelextrakten keine negativen Auswirkungen auf das Gesamtüberleben, das Tumorwachstum oder die schulmedizinische Krebsbehandlung hat, legitimiert eine komplementäronkologische Behandlung von Krebspatienten mit Mistelextrakten.

Es bestehet weiterhin großes Interesse an weiteren wissenschaftlich fundierten klinischen Studien in denen optimale Wirkkonzentrationen und Behandlungsprotokolle in verschiedenen Krebsarten weiter untersucht werden. Die oft auftretende Verbesserung der Lebensqualität und die häufig festgestellte Reduktion von Nebenwirkungen der Chemo- und Strahlentherapie, sowie der in einzelnen Studien festgestellte positive Einfluss auf das Gesamtüberleben, bei guter Verträglichkeit, machen die Misteltherapie zu einer zu Recht weit verbreitenden Form komplementäronkologischer Therapien. Vor allem die lokale Anwendung und der hoch-dosierte Einsatz von Mistelpräparaten könnte zukünftig einen wichtigen Einfluss auf das Gesamtüberleben von Krebspatienten bekommen.

Im Folgenden werden verschiedene Aspekte der Misteltherapie genauer diskutiert. Dazu gehören die Anwendung der Misteltherapie und Ihre Nebenwirkungen, Details zur Wirkungsweise der Misteltherapie und die detaillierte Diskussion klinischer Studien zur Misteltherapie.

2 Anwendung der Misteltherapie

2.1 Therapeutische Anwendung

Es existieren ca. 1500 verschiedene Mistelspezies, die auf ganz unterschiedlichen Büschen und Bäumen gedeihen3. Mistelextrakte sind Auszüge aus den Presssäften von Blättern, Wurzeln und Blüten der Mistel Viscum album1, 2, 4. Mistelextrakte enthalten viele verschiedene Inhaltsstoffe, ihre Zusammensetzung ist abhängig von Faktoren wie Erntezeitpunkt, Mistelspezies oder dem Wirtsbaum. Zur komplementären onkologischen Therapie werden Mistelextrakte meist subkutan injiziert. Es kann aber auch direkt in den Tumor injiziert werden, seltener sind intrapleurale Injektionen oder die orale Gabe. Die intravenöse Applikation von Mistelextrakten hat in den letzten Jahren an Bedeutung verloren5.

Zu den Behandlungsprotokollen ist zu sagen, dass diese sich bezüglich Krebsart und Art des verwendeten Präparats stark unterscheiden. Generell verwendet man die Misteltherapie mit geringer (0,02-20 mg, Schwellungen 2-4 cm23) und hoher Dosierung (2-60 mg, Schwellungen 5-10 cm23). Geringe Dosierungen stimulieren das Immunsystem. Man geht heutzutage davon aus, dass die zytotoxische, antitumorale Wirkung der Misteltherapie erst unter hoher Dosierung und lokaler Anwendung in Tumornähe einsetzt23. Generell wird die Dosierung individuell angepasst und oft im Verlauf der ersten Injektionen gesteigert (“dose escalation”).

Es stehen viele verschiedene kommerziell erwerbliche Präparationen zur Verfügung. Man unterscheidet anthroposophische und phytotherapeutische Präparationen.

2.2 Anthroposophische Präparationen

Anthroposophische Präparationen sind Auszüge aus den Blättern, Wurzeln und Blüten der Mistel Viscum album. Ernteprozeduren sind standardisiert und oft werden Auszüge aus Winter und Sommer gemischt4. Sie werden getrennt nach Herkunft der Misteln von unterschiedlichen Wirtsbäumen (Eiche, Apfel, Pinie, Ulme und andere Bäume2) und oft in Serienpackungen mit verschiedenen Extraktgehalten angeboten5. Teilweise werden den Extrakten Metallsalze zugesetzt5. Die verschiedenen anthroposophischen Mistelpräparate unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Zusammensetzung deutlich und werden je nach Tumorart und Lokalisation individuell verabreicht6, 24. Allerdings wird für Ihre Wirkung eines Präparats der Gesamtextrakt als wichtig angesehen, dessen Konstanz durch Prozessstandardisierung gewährleistet werden muss. Bei der sogenannten rhythmischen Anwendung standardisierter Extrakte ändert sich der Extraktgehalt im Verlauf der Therapie5. Häufig angewendet werden: Iscador, Helixor, Isorel, AbnobaVISCUM und Iscucin4. Allein von AbnobaVISCUM gibt es, abhängig vom verwendetem Wirtsbaum, neun unterschiedliche Sorten.

2.3 Phytotherapeutische Präparationen

Im Gegensatz zu den anthroposophischen Präparationen, sind phytotherapeutische Präparationen klar definiert. Sie stammen ausnahmslos von der Pappel, werden im Winter geerntet, enthalten keine weiteren Zusätze und ihre Konzentration ist auf den Lektingehalt (meist Mistellektin I) normiert4, 5. Ihre Dosierung erfolgt abhängig vom Lektingehalt und kann in ng Lektin pro kg Körpergewicht angegeben werden5, typische Werte sind 1-15 ng/kg Körpergewicht4. Bei der alleinigen Misteltherapie wird nach Vortestung und individueller Dosissteigerung (“dose escalation”) eine Standardtherapie in klar definierten zeitlichen Abständen durchgeführt. Die Therapie erfolgt ab Diagnosestellung bis zum Anfang der Tumorreduktiven Therapie und wird dann während der Tumornachsorge (i.d.R. 5 Jahre) fortgesetzt5. Die phytotherapeutische Misteltherapie wird oft mit der Gabe hochdosierten Selens und manchmal mit der Verabreichung von Peptiden kombiniert, wobei Peptide und Mistelextrakte im zeitlichen Wechsel von 3 Monaten verabreicht werden5. Häufig angewendet werden: Eurixor, Lektinol und Cefalektin4.

2.4 Nebenwirkungen

Allgemein zeigt sich bei der komplementären Behandlung mit Mistelextrakten eine gute Verträglichkeit der Misteltherapie mit leicht bis mäßigen Nebenwirkungen9-11, 15 (WHO Grad 1-211). Oft kommt es zu lokalen Reaktionen, wie Hautrötungen, Hautverhärtungen und Juckreiz im Bereich der Injektionsstelle, die in der Regel aber kleiner als 5cm Durchmesser haben25. Die Induktion lokaler Reaktionen ist ein Indiz für ein Wirken der Therapie5, 6, 24 und wird mit einer Aktivierung der T-Zellfunktion und einer erhöhten Gesamtlebensqualität in Verbindung gebracht16. Häufig kommt es zu leichtem Fieber (<38°C) und grippeartigen Symptomen25. Das hängt mit der Stimulierung des Immunsystems zusammen. Zu den mäßigen Nebenwirkungen, die deutlich seltener und vor allem bei hoher Dosierung auftreten, gehören Erbrechen, Schüttelfrost, Diarrhö, starker Juckreiz, sowie Nesselfieber und hohes Fieber (39-40°C)25. Ernsthafte, lebensbedrohliche Nebenwirkungen der Misteltherapie, wie starke allergische Reaktionen und anaphylaktischer Schock, sind extrem selten, kommen aber vor5. In Deutschland wurden in 27 Jahren bei lediglich 15 Patienten über ernsthafte Nebenwirkungen berichtet, das sind nur 0,03 % aller behandelten Patienten23. Das Absetzen der Therapie führt in der Regel zum raschen Abklingen der Nebenwirkungen23.

Abhängig von der Dosierung und Art der Verabreichung werden Mistelextrakte also in der Regel gut toleriert1, 2, 4, 7-16. Das gilt auch für hochdosierte Mistelextrakte22. Kontraindiziert ist die Misteltherapie bei akut entzündlichen und hochfieberhaften Erkrankungen und bekannten Allergien gegen Mistelextrakt5. Eingeschränkt wird die Verwendung von Mistelextraketen zudem bei der komplementäronkologischen Behandlung nicht solider Tumoren, da bei Lymphomen und Leukämien eine Stimulierung des Immunsystems auch zur Stimulierung des Wachstums maligner Zellen führen könnte5, 6, 24. Das wurde allerdings tatsächlich noch nie gezeigt5. Da keine kontrollierten klinischen Studien hierzu vorliegen, sollten Mistelextrakte bei nicht soliden Tumoren nicht außerhalb klinischer Studien verabreicht werden6, 24.

3 Wirkungsweise der Misteltherapie

Mistelextrakte (Präparate aus Viscum album L.) enthalten viele verschiedene Inhaltsstoffe, die gemeinsam für die immunstimulierende und zytotoxische Wirkung von Mistelpräparaten verantwortlich sind5, 6. Um die Wirkungsweise der Misteltherapie zu verstehen müsste man alle pharmakologisch wirksamen Substanzen kennen. Wahrscheinlich liegt das Geheimnis der Wirksamkeit von Mistelextrakten auch im synergistischen Zusammenspiel dieser Substanzen. Pharmakologisch wirksame Substanzen sind unter Anderem die (drei) Mistellektine und die Viscotoxine, zusätzlich spielen eine Reihe weiterer Inhaltsstoffe eine pharmakologische Rolle3.

Die genauen Mechanismen, die zur Stimulierung des Immunsystems unter Misteltherapie führen sind in ihrer Gesamtheit nicht bekannt. Für die immunstimulierende Wirkung von Mistelextrakten sind Mistellektine mitverantwortlich. Die B-Kette des Mistellektins kann natürliche Killerzellen und T-(Helfer)-Zellen aktivieren3, 5 und zur verstärkten Expression bestimmter Aktivitätsmarker, wie z.B. IL25 beitragen. Außerdem ist bekannt, dass es unter Misteltherapie zur Aktivierung weiterer Zellen des Immunsystems (Makrophagen, Granulozyten, Dendritische Zellen) und zur Induktion zahlreicher Zytokine (darunter Interleukine, GM-CSF, TNF-A, und IFN-y) kommt4. In Patientinnen mit Brustkrebs konnten ebenfalls eine erhöhte Aktivität von natürlichen Killerzellen und T-Zellen26, sowie erhöhte b-Endorphinwerte nach Misteltherapie beobachtet werden27.

Präklinische Studien mit Krebszelllinien haben eindrucksvoll gezeigt, dass Mistelextrakte zytotoxische (antitumorale) Effekte auf Krebszellen haben, ohne dabei ihr Wachstum zu stimulieren3. Nach dem durch die B-Kette vermittelten Eintritt in die Zelle induziert die A-Kette des Mistellektins I(ML I) offensichtlich den programmierten Zelltod durch Apoptose, indem die Proteinbiosynthese gehemmt wird3-5, 10. Die durch Mistellektine vermittelte Apoptose führt zur in der Folge zur Aktivierung von Caspase 8 und subsequenter Aktivierung von Caspase-Kaskaden3. Es ist bekannt, dass Mistellektine die zytotoxische Wirkung von Chemotherapeutika synergistisch verstärken können4.

Zur Bestimmung der genauen Wirkungsmechanismen der komplementäronkologischen Misteltherapie sind weitere wissenschaftliche Untersuchungen notwendig. Voraussetzung dafür ist die Bestimmung aller pharmakologisch wirksamen Bestandteile von Mistelextrakten und die molekulare Charakterisierung ihrer Wirkungsweise.

4 Klinische Studien zur Misteltherapie

4.1 Enleitung

Die Ergebnisse der vorliegenden klinischen Studien zur Misteltherapie sind sehr vielversprechend. Deshalb sollte die Wirksamkeit der Misteltherapie zur komplementären Behandlung von Krebspatienten unbedingt weiter untersucht werden.

Die Verwendung unterschiedlicher Präparationen, Ihre unterschiedliche Zusammensetzung und Konzentration, sowie unterschiedliche Behandlungsprotokolle bezüglich Dosierung und zeitlicher Gabe erschweren die Vergleichbarkeit unterschiedlicher klinischer Studien zur Misteltherapie deutlich. Von den Gegnern der komplementäronkologischen Misteltherapie wurde oft das Fehlen wissenschaftlich validierter Studien zur Misteltherapie bemängelt. Gerade in den letzten 10 Jahren sind allerdings eine Vielzahl z.T. wissenschaftlich hochwertiger klinischer Studien erschienen, die die positiven Effekte der Misteltherapie belegen1, 2, 4, 7-16. In den meisten klinischen Studien wurde eine Verbesserung der Lebensqualität und eine Reduktion von Nebenwirkungen der Chemo- und Strahlentherapie durch die Misteltherapie beschrieben. In keiner einzigen klinischen Studie konnte bisher eine Förderung des Tumorwachstums oder negative Einflüsse auf das Gesamtüberleben unter Misteltherapie festgestellt werden1, 2, 4, 7-16.

Einzelne Studien und Fallbeispiele zeigten zudem einen positiven Einfluss auf das Gesamtüberleben und die verminderte Neubildung von Metastasen bei einigen Krebsarten7, 9, 13, 17-21. Über Tumorremissionen wurde vor allem in Studien berichtet, die hochdosierte oder lokale angewendete Mistelpräparate einsetzten2 18-21. Solche Therapieansätze werden kaum valide klinische Studien ermöglichen, weil sie zu individuell sind um gemeinsame Einschlusskriterien zu definieren und so die Patientenkollektive zu klein wären um allgemeingültige Aussagen zu ermöglichen28. Effekte auf das Gesamtüberleben setzen zudem eine längere Therapiedauer und Beobachtungszeit voraus, was in vielen klinischen Studien nicht der Fall ist. Dennoch deuten sie das Potential einer lokal angewendeten, hochdosierten Misteltherapie bezüglich Tumorremissionen, (Rück-)Bildung von Metastasen und das Gesamtüberleben hin.

4.2 Metastudien

In Metastudien wird versucht die in einzelnen klinischen Studien gezeigten Effekte der komplementäronkologischen Misteltherapie zusammenzufassen. Generelle Aussagen zu treffen ist deshalb schwierig, weil in den verschiedenen Studien Mistelpräparate unterschiedlicher Zusammensetzung eingesetzt werden, das Studiendesign sich in Details unterscheidet und bei verschiedenen Krebsarten unterschiedliche Primärtherapien verwendet werden.

Eine Metastudie zur Lebensqualität aus dem Jahre 20104 vergleicht 36 klinische Studien mit insgesamt 8055 Patienten, davon Brustkrebspatientinnen (~40%), Patienten mit anderen gynäkologischen Tumoren (~20%), Lungenkrebs, sowie Kopf- und Hals-Tumoren (~20%) und Patienten mit anderen Krebserkrankungen (~15%)4, bei denen insgesamt 6 unterschiedliche Mistelpräparate eingesetzt wurden. 32 klinische Studien (89%) berichteten eine Verbesserung der Lebensqualität4.

Eine Metastudie aus dem Jahr 200829 zeigte eine Tendenz zur Verbesserung von Lebensqualität und Symptomen oder zur Reduktion von Nebenwirkungen der Chemo- und Strahlentherapie durch Misteltherapie, vor allem bei Brustkrebspatentinnen7, 15, in 16 der 21 untersuchten klinischen Studien (76%). Von den Autoren der Cochrane Collaboration wurde allerdings beklagt, dass die Fallzahlen vieler Studien zu gering waren oder dass die methodische Qualität einzelner Studien nicht ausreichte, um eindeutige Tendenzen auszumachen.

Eine andere Metastudie zu 25 klinischen Studien2 (5 davon auch Teil der Metastudie aus 20104), die mit anthroposophischen Mistelextrakten durchgeführt wurden und unterschiedliche primäre und sekundäre Endpunkte aufwiesen, zeigte einen statistisch signifikanten, positiven Einfluss auf das Gesamtüberleben in 47% der Studien (8 von 17). Diese Überlebensvorteile traten vor allem dann auf, wenn die Studien lange Behandlungszeiten der Misteltherapie (7 Jahre) aufwiesen.

4.3 Einzelstudien

Schaut man sich Metastudien1, 2, 4, 29 der letzten Jahre an, so wird deutlich, dass die meisten der zugrunde liegenden klinischen Studien zur komplementäronkologischen Misteltherapie an Brustkrebspatientinnen durchgeführt wurden. Eine EBM II Studie an 681 Brustkrebspatientinnen aus dem Jahr 2008 zeigte deutlich reduzierte Krankheits- und Therapie-bedingte Nebenwirkungen wie Fatigue, Schmerzen, Kopfschmerzen und Mukositis, was mit einer signifikant verbesserten Lebensqualität unter Misteltherapie einherging15. In einer randomisierten, placebo-kontrollierten multizentrischen Doppelblind-Studie mit 272 Brustkrebs Patientinnen verbesserte sich die Lebensqualität unter Misteltherapie ebenfalls statistisch signifikant, was von einem Anstieg an T-Helferlymphozyten und einem erhöhtem CD4+/CD8+ Ratio (p<0.05) begleitet wurde10. Eine weitere Studie an 689 Brustkrebspatientinnen zeigte eine Reduktion von Nebenwirkungen der Chemotherapie und zeigte, vor allem bei bestimmten Tumorstadien, einen Trend zur Verzögerung von lokalen Tumorrezidiven8. Weitere Studien an Brustkrebspatientinnen. zeigten bei z.T. größeren Fallzahlen ähnliche Ergebnisse3, 11.

In einer EBM II Studie von 233 Patienten mit Brustkrebs, Lungenkrebs und Gebärmutterhalskrebs kam es unter Misteltherapie deutlich seltener zu (schwerwiegenden) unerwünschten Ereignissen, die meist durch die Chemo- und Strahlentherapie ausgelöst wurden. Zudem verbesserte sich die Lebensqualität unter Misteltherapie signifikant (p<0,05), wie der Karnofsky Index anzeigte9. In einer Studie mit 686 Patienten mit malignem Melanom nach Tumorresektion konnte unter Misteltherapie eine signifikant geringere Metastasenbildung beobachtet werden13. Außerdem waren das Gesamtüberleben und das tumorfreie Überleben signifikant länger als in der Kontrollgruppe13. In einer sehr eleganten Studie zu intestinalen Karzinomen und Brustkrebs zeigten Patienten, die mit dem anthroposophische Mistelextrakt Iscador behandelt wurden ein ca 40 % längeres Überleben, dieses Ergebnis war hochsignifikant (P < 0.001)7. Eine Studie aus 2013 konnte eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens bei fortgeschrittenem und metastasierendem Bauchspeicheldrüsenkrebs unter Misteltherapie nachweisen17.

Tumorremissionen und damit verbundene Verlängerung des Gesamtüberlebens sind nur unter lokaler Anwendung hoch-dosierter Mistelpräparate zu erwarten2. Offensichtlich spielen für Effekte auf das Gesamtüberleben die Dosierung, der zeitliche Ablauf und die Kombination der Misteltherapie mit anderen komplementäronkologischen Methoden eine Rolle. Dies legen zumindest Fallstudien Nahe bei denen sehr stark individuell angepasste Behandlungsprotokolle und Dosierungen verwendet wurden18-21. Solche Therapieansätze werden kaum valide klinische Studien ermöglichen, weil sie zu individuell sind um gemeinsame Einschlusskriterien zu definieren und so die Patientenkollektive zu klein wären um allgemeingültige Aussagen zu ermöglichen28. Dennoch deuten sie das Potential einer lokal angewendeten, hochdosierten Misteltherapie bezüglich Tumorremissionen, (Rück-)Bildung von Metastasen und das Gesamtüberleben hin.

 

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Literatur

  1. Kienle, G. S. et al. Mistletoe in cancer – a systematic review on controlled clinical trials. Eur J Med Res 8, 109-19 (2003).
  2. Kienle, G. S. & Kiene, H. Complementary cancer therapy: a systematic review of prospective clinical trials on anthroposophic mistletoe extracts. Eur J Med Res 12, 103-19 (2007).
  3. Marvibaigi, M., Supriyanto, E., Amini, N., Abdul Majid, F. A. & Jaganathan, S. K. Preclinical and clinical effects of mistletoe against breast cancer. Biomed Res Int 2014, 785479 (2014).
  4. Kienle, G. S. & Kiene, H. Influence of Viscum album L (European mistletoe) extracts on quality of life in cancer patients: a systematic review of controlled clinical studies. Integr Cancer Ther 9, 142-57 (2010).
  5. Holzhauer, P. & Gröber, U. Checkliste komplementäre Onkologie : 71 Tabellen (Hippokrates Verl., Stuttgart, 2010).
  6. Beuth, J. Krebs ganzheitlich behandeln (TRIAS Verlag in MVS, Stuttgart, 2007).
  7. Grossarth-Maticek, R., Kiene, H., Baumgartner, S. M. & Ziegler, R. Use of Iscador, an extract of European mistletoe (Viscum album), in cancer treatment: prospective nonrandomized and randomized matched-pair studies nested within a cohort study. Altern Ther Health Med 7, 57-66, 68-72, 74-6 passim (2001).
  8. Schumacher, K. et al. Influence of postoperative complementary treatment with lectin-standardized mistletoe extract on breast cancer patients. A controlled epidemiological multicentric retrolective cohort study. Anticancer Res 23, 5081-7 (2003).
  9. Piao, B. K. et al. Impact of complementary mistletoe extract treatment on quality of life in breast, ovarian and non-small cell lung cancer patients. A prospective randomized controlled clinical trial. Anticancer Res 24, 303-9 (2004).
  10. Semiglasov, V. F., Stepula, V. V., Dudov, A., Lehmacher, W. & Mengs, U. The standardised mistletoe extract PS76A2 improves QoL in patients with breast cancer receiving adjuvant CMF chemotherapy: a randomised, placebo-controlled, double-blind, multicentre clinical trial. Anticancer Res 24, 1293-302 (2004).
  11. Bock, P. R., Friedel, W. E., Hanisch, J., Karasmann, M. & Schneider, B. Wirksamkeit und Sicherheit der komplementären Langzeitbehandlung mit einem standardisierten Extrakt aus Europäischer Mistel (Viscum album L.) zusätzlich zur konventionellen adjuvanten onkologischen Therapie bei primärem, nicht metastasiertem Mammakarzinom. Arzneimittelforschung/Drug Res 54, 456-466 (2004).
  12. Elsasser-Beile, U. et al. Adjuvant intravesical treatment with a standardized mistletoe extract to prevent recurrence of superficial urinary bladder cancer. Anticancer Res 25, 4733-6 (2005).
  13. Augustin, M., Bock, P. R., Hanisch, J., Karasmann, M. & Schneider, B. Safety and efficacy of the long-term adjuvant treatment of primary intermediate- to high-risk malignant melanoma (UICC/AJCC stage II and III) with a standardized fermented European mistletoe (Viscum album L.) extract. Results from a multicenter, comparative, epidemiological cohort study in Germany and Switzerland. Arzneimittelforschung 55, 38-49 (2005).
  14. Beuth, J. & Schierholz, J. M. Review. Evidence-based complementary oncology. Innovative approaches to optimize standard therapy strategies. In Vivo 21, 423-8 (2007).
  15. Beuth, J., Schneider, B. & Schierholz, J. M. Impact of complementary treatment of breast cancer patients with standardized mistletoe extract during aftercare: a controlled multicenter comparative epidemiological cohort study. Anticancer Res 28, 523-7 (2008).
  16. Büssing, A. et al. Modulation of chemotherapy-associated immunosuppression by intravenous application of Viscum album L. Extract (Iscador): A randomised phase II study. European Journal of Integrative Medicine 1, 2-3 (2008).
  17. Troger, W. et al. Viscum album [L.] extract therapy in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer: a randomised clinical trial on overall survival. Eur J Cancer 49, 3788-97 (2013).
  18. Mabed, M., El-Helw, L. & Shamaa, S. Phase II study of viscum fraxini-2 in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Br J Cancer 90, 65-9 (2004).
  19. Orange, M., Fonseca, M., Lace, A., von Laue, H. B. & Geider, S. Durable tumour responses following primary high-dose induction with mistletoe extracts: Two case reports. Eur J Integr Med 2, 63-69 (2010).
  20. Orange, M. et al. Durable Regression of Primary Cutaneous B-Cell Lymphoma Following Fever-inducing Mistletoe Treatment: Two Case Reports. Glob Adv Health Med 1, 18-25 (2012).
  21. Werthmann, P. G., Strater, G., Friesland, H. & Kienle, G. S. Durable response of cutaneous squamous cell carcinoma following high-dose peri-lesional injections of Viscum album extracts–a case report. Phytomedicine 20, 324-7 (2013).
  22. Kienle, G. S., Grugel, R. & Kiene, H. Safety of higher dosages of Viscum album L. in animals and humans–systematic review of immune changes and safety parameters. BMC Complement Altern Med 11, 72 (2011).
  23. Orange, M. 162 (University of Birmingham Birmingham, 2010).
  24. Beuth, J. & Drebing, V. (2006).
  25. Steele, M. L. et al. Adverse Drug Reactions and Expected Effects to Therapy with Subcutaneous Mistletoe Extracts (Viscum album L.) in Cancer Patients. Evid Based Complement Alternat Med 2014, 724258 (2014).
  26. Beuth, J. et al. Behavior of lymphocyte subsets and expression of activation markers in response to immunotherapy with galactoside-specific lectin from mistletoe in breast cancer patients. Clin Investig 70, 658-61 (1992).
  27. Heiny, B. M., Albrecht, V. & Beuth, J. Correlation of immune cell activities and beta-endorphin release in breast carcinoma patients treated with galactose-specific lectin standardized mistletoe extract. Anticancer Res 18, 583-6 (1998).
  28. Kienle, G. S. Gibt es Gründe für Pluralistische Evaluationsmodelle? Limitationen der Randomisierten Klinischen Studie. Z ärztl Fortbild Qual Gesundh wes 99, 289 – 294 (2005).
  29. Horneber, M. A., Bueschel, G., Huber, R., Linde, K. & Rostock, M. Mistletoe therapy in oncology. Cochrane Database Syst Rev, CD003297 (2008).