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Palbociclib

Neuer Therapieansatz bei metastasierendem, Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs

Zielgerichtete, molekulare Therapien

Dank eines detaillierteren molekularen Verständnis von Krebserkrankungen sind in den letzten zwei Jahrzehnten Substanzen entwickelt worden, die spezifische Eigenschaften von Krebszellen als Angriffspunkt für eine zielgerichtete, molekulare Therapie nutzen. Die erfolgreiche Kombination neuer zielgerichteter Substanzen mit schon bewährten Therapien hat die Überlebenschancen für einige Krebsarten in den letzten Jahren deutlich verbessert. Palbociclib ist eine solche zielgerichtete Substanz, die von Pfizer entwickelt wurde. Palbociclib ist ein Inhibitor der cyclin-abhängigen Kinasen CDK4 und CDK61. CDK4/6-Inhibition hemmt das Wachstum und die DNA-Synthese von (Krebs-)Zellen indem das Fortschreiten des Zellzyklus aufgehalten wird.

Palbociclib in Kombination mit einer Substanz die auf den Östrogenrezeptor wirkt

In zwei unabhängigen Studien (s. U.) an Frauen mit metastasierendem, Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs wurde der Einsatz von Palbociclib in Kombination mit einer Substanz die auf den Östrogenrezeptor wirkt untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass sich die Zeit bis zum Wiederauftreten von Metastasen im Vergleich zur alleinigen Hemmung des Östrogen-Signalwegs (Monotherapie) mehr als verdoppelte. In der jüngsten Studie rezidivierten unter Monotherapie 50% und unter Kombinationstherapie nur 25% aller Frauen. Die Ergebnisse dieser Studie waren so eindeutig, dass diese Studie gestoppt wurde, damit alle teilnehmenden Patientinnen von der Palbociclib-Kombinationstherapie profitieren können. Das ist vor allem deshalb so bemerkenswert weil auch Frauen mit sehr weit fortgeschrittener Brustkrebserkrankung die bisher als austherapiert galten, von der Kombinationstherapie profitieren können.

Weitere CDK4/6-Inhibitoren

Weitere Firmen arbeiten zur Zeit an der Untersuchung von CDK4- und CDK6-Inhibitoren bei der Behandlung von Brustkrebs, u. A. Lilly (LY2835219)2 und Novartis (LEE011)3. Die Zukunft wird zeigen, ob weitere Frauen mit anderen Formen von Brustkrebs von der Therapie mit CDK4/CDK6-Inhibitoren profitieren werden und in welcher Form der kombinatorische Einsatz dieser Inhibitoren auch in anderen Krebsarten sinnvoll ist.

PALOMA-1

Die Phase 2 Studie (PALOMA-1) zeigte bereits, dass die Therapie mit Palbociclib in Kombination mit Letrozol (Ein Aromatase-Inhibitor der die Bildung von Östrogen hemmt) die Zeit bis zum Wiederauftreten von Metastasen im Vergleich zur Letrozol-Monotherapie verdoppelte (Median 20 Monate Kombinationstherapie vs. 10 Monate Letrozol-Monotherapie, P = .0004 ; Finn RS, et al: AACR Annual Meeting. Abstract CT101. April 6, 2014). Daraufhin wurde Palbociclib zur Erstlinientherapie bei Östrogenrezeptor-positivem, HER2-negativen, (ER+/HER2-)-Brustkrebs bei Frauen nach der Menopause im Februar 2015 durch die Food and Drug Administration (FDA) zugelassen.

PALOMA-3

Ergebnisse einer weiteren klinischen Phase 3 Studie (PALOMA-3) zeigten nun ebenfalls vielversprechende Ergebnisse bei der Behandlung von Frauen mit fortgeschrittenem, metastasierendem, (ER+/HER2-)-Brustkrebs (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01942135). In die randomisierte PALOMA-3-Studie wurden 521 Frauen vor, während und nach der Menopause mit (ER+/HER2-)-Brustkrebs eingeschlossen (2015 ASCO Annual Meeting: Turner et al, J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstract LBA502). Zwei Drittel der Patientinnen erhielten Fulvestrant-Palbociclib-Kombinationstherapie und ein Drittel Fulvestrant mit Placebo (Monotherapie).

Die häufigsten Nebenwirkungen der Kombinationstherapie waren Neutropenie und Leukopenie, was auf Grund der vorangegangenen Studien zu Palbociclib zu erwarten war. Zusätzlich war das Fatigue-Syndrome unter Kombinationstherapie ausgeprägter (38.0% vs. 26.7%). Andere Nebenwirkungen waren nicht stärker als bei Monotherapie. Die Studie wurde bereits nach 10-Monaten gestoppt, weil der primäre Endpunkt, die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, erreicht wurde (9,2 Monate vs. 3,8 Monate, P = .0004). Progression oder Wiederauftreten von Brustkrebs wurde im Fulvestrant-Arm bei 50% und mit Kombinationstherapie bei lediglich 25% der Frauen beobachtet.

Literatur

  1. Finn, R. S. et al. PD 0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro. Breast Cancer Res 11, R77 (2009).
  2. Gelbert, L. M. et al. Preclinical characterization of the CDK4/6 inhibitor LY2835219: in-vivo cell cycle-dependent/independent anti-tumor activities alone/in combination with gemcitabine. Invest New Drugs 32, 825-37 (2014).
  3. Zhang, Y. X. et al. Antiproliferative effects of CDK4/6 inhibition in CDK4-amplified human liposarcoma in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther 13, 2184-93 (2014).

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Motto: Medizin ist immer dann am erfolgreichsten, wenn sie den Menschen in seiner Gesamtheit begreift.

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